ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂成果告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病症里首次测试缓冲区诱发剂ipilimumab和tremelimumab此后，乳腺肿瘤自体治疗法科技领域的试制激增，缩减了数百起新的的试制，在疗法科技领域的工业发展也迅猛缩减。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab不太可能成为治疗法转移性肺肿瘤的主要治疗法手段，但是非常极其重要的诊疗工业发展是美国食品和防生素管理局（FDA）批复三种不尽相同的防PD-1 / -PD-L1防生素在非小凸胞前列腺肿瘤，肾肿瘤，头颈肿瘤和膀胱肿瘤，以及霍奇金淋巴瘤。获取用于不尽相同子类的审核一定会太久，大量的联合试制刚刚来进行，以改进缓冲区诱发剂的采用。肺肿瘤病症的经验教训无疑将有助慢速其他乳腺肿瘤缓冲区诱发的工业发展并似乎驳斥治疗法自体特异性乳腺肿瘤病症的新的策略，如肿瘤，胰腺肿瘤和非微卫星震荡极低结肠肿瘤。催化动力学早期肺肿瘤缓冲区诱发剂的开发新，其鲜明的催化动力学变得明显。响应的方式包括6到12个年底的缓慢转回，随后发生混合催化，接着是转回后成果。尽管在多达10%的病症身上辨认出了这些不尽相同寻常的方式，他们驳斥了一个弊端，那就是在性疾病缓和此后，均需坚持治疗法多久，或者在面对适合于的催化时究竟继续治疗法。这些弊端导致了自体系由统采用标准或者是不受RECIST影响的标准的修改。没诊疗或微生物化学缓和的病者的性疾病成果必均需通过段落的短间隔追踪来进行核实。对于这些病症，在宣布性疾病成果之前，允许非常大的耐受性以可操作性缩减的负荷。这些概念将必均需用于用缓冲区诱发治疗法的其他组织上。反之亦然持续小时乳腺肿瘤自体治疗法科技领域的一个关键弊端是治疗法病症采用缓冲区诱发剂的治疗法小时。肺肿瘤的早期试制允许治疗法直到性疾病成果；那么，2年是最大持续小时，有几份报告检查了对自体缓冲区诱发剂有反之亦然的病症在暂停用药2到3年后的情况下。在大多数情况下下，实际上反之亦然的病症在暂停治疗法后可保持一致更为严重。许多没降到实际上反之亦然并且性疾病成果的人并不需要对进一步的自体治疗法作出催化。对于获取部分更为严重的人，不太可能通过观察到类似的数据库。肺肿瘤存活的"尾巴直线"的存在，现在还有其他乳腺肿瘤，暗示许多缓冲区诱发功用的催化者似乎会被治好，或者据估计较强依然的逃过性疾病成果的依赖性，并且不必均需来进行治疗法。持续治疗法小时不少于1年不超过2年似乎是前提的。自体具体毒性用ipilimumab通过观察到的鲜明的副功用方式和采用PD-1 / PD-L1诱发剂对于那些没采用这些防生素的医生来说是一个过关斩将。针对这些与自体具体的过多流血事件的成功管理不太可能建立了算法，这是与缓冲区诱发的功用方式具体的并且与耐受性摧残并不必均需具体的机制。在实际上所有采用这些防生素的乳腺肿瘤里，将根据所采用的组合疗法和每种乳腺肿瘤的鲜明病理生理学来通过观察特定的副功用方式。有一些数据库暗示，与自体具体的过多流血事件的用到与非常好的结果具体联，但它似乎是自体调节剂如和防肺部位点防体（infliximab)的必均需，这类自体调节剂无论如何是与利益具体的。在前列腺肿瘤病症里，采用PD-1萘或PD-1萘与CTLA萘联用用到中风的几率大于肺肿瘤病症。并且白癜风和其他皮肤现像在黑素瘤里似乎比其他乳腺肿瘤非常常用。因此诊疗医生难以有一个低的阈值来排除有非特异性劳累病症的肾上腺性疾病，时常采用短期方案来治疗法似乎对那些常为2级副功用的病症有用，诊疗医生难以发现自己3至4级自体具体副功用必均需非常依然的治疗法。微生物标记物在缓冲区诱发剂科技领域最引人头疼的弊端是，究竟可以表述微生物标记来预测采用这些防生素的转回模型，从而使诊疗医师并不需要必均需最有似乎对他们作出催化的病者。在罹患黑素瘤或非小凸胞前列腺肿瘤的病症里，有很多研究工作暗示可分为三类：那些被T凸胞浸润并趋向于较强转录的"炎性"或"微"不同之处，在病理学上没任何T凸胞或发炎浸润的，并且较强非发炎或"和气"不同之处，在周边但不较强T凸胞和其他自体凸胞的。"微"是最似乎对PD-1 / PD-L1截断功用的，并且已被导致除了较强极低质量PD-1的T凸胞。许多研究工作不太可能评估了PD-L1和/或自体凸胞自体组织化学漂白的功用及其与PD-1 / PD-L1截断整部的关连由。尽管大多数研究工作看来膜质PD-L1水平得越极低PD-1 / PD-L1截断效果得越好，很明显，漂白PD-L1阴性的病症仍然可以从缓冲区诱发里讨价还价。必均需这类病症来进行此类治疗法，否定了PD-L1的效用，因为它难以确定哪些病者不应当被治疗法。表达PD-1和/或CTLA-4的浸润性CD8 + T凸胞的生产量似乎是缓冲区诱发成功的关键指标。PD-1和CTLA-4截断均可缩减浸润性T凸胞。"聚焦"的T凸胞介导谱与PD-1 / PD-L1截断的较差结果具体，而与CTLA-4防体的益处具体的T凸胞介导谱非常多样化的。T凸胞代人由再现了寄微生物对乳腺肿瘤的自体系由统，但是本身是缓冲区诱发成功的关键决定因素，因为缩减的非同义变体或DNA突变和缓冲区诱发的结果密切关连存在关连由。新的蛋白或可以被T凸胞标识为蛋白的DNA突变蛋白质的生产量与缓冲区诱发剂的结果密切具体。微环境的其本质也在抵御或对缓冲区诱发的特异性全面性起极其重要功用。再现一系由列类似物-γ的转录不同之处便是可诱导的DNA似乎表述为"极低血压"发炎的，并且在多个研究工作里较强验证点诱发功用的较差结果。它的丧失与对ipilimumab治疗法的特异性有关。肺肿瘤是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻滞有积极催化，并可与之共享类似物-γ响应不同之处。相反，特异性推测出转录不同之处(叫做IPRES或先天性防PD-1防体)，这与缩减对上皮细胞-间质过渡阶段、凸胞微细、凸胞外基质实例、心肌生成和伤口钙化的调节的转录有关。在肺肿瘤里常用的PTENDNA的其会，对诱发自体较强诱发功用，并导致一个"和气"，较强极低质量的自体诱发凸胞位点，较强稀疏和非活性T凸胞。WNT /β-连环蛋白信号通路的活化与T凸胞转录不同之处的其会密切关连也存在关联，这导致了浸润性棒状凸胞和"和气"微环境的弱点。这可以通过采用STING激动剂来克服，其可以缩减类似物-γ途径DNA的表达。PD-1截断的大型诊疗试制里寄微生物微生物遥相呼应的诊疗检查推测，嗜里性粒凸胞与淋巴凸胞%-，孔径脂肪酸脱氢酶和嗜酸性粒凸胞生产量与缓冲区阻滞的结果具体，尽管这些标记物都难以准确地表述哪些病症对治疗法无效。在展现出出对缓冲区诱发的孔径抵御或在初始催化后对治疗法产生可操作性性的抵御的里，诱导JAK1和JAK2DNADNA突变或β-2微球蛋白其会似乎是负责任的，导致T凸胞自体受损，难以验证蛋白。并不认为，这将成为许多不尽相同子类的验证点蛋白质诱发的先天和可操作性性依赖性的常用途径。对这些防生素的成功预测将必均需并入凸胞的内在和寄微生物T凸胞特异性决定因素的混合微生物遥相呼应。注解出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系由梅斯医学（MedSci)原创编译整理，转载均需授权！